Η νίκη του Μεγάλου Αλεξάνδρου στα Γαυγάμηλα το 331 π.Χ. οδήγησε την περσική αυτοκρατορία στο τέλος της και άνοιξε τον δρόμο στους Έλληνες, προς την ανατολή, μέχρι την Ινδία.
Η νίκη όμως εξασφάλισε και την κυριαρχία του ελληνικού πολιτισμού στους επόμενους αιώνες. Την εποχή που ανέλαβε ο Αλέξανδρος την εξουσία δεν είχαν αναπτυχθεί σε τόσο υψηλό επίπεδο ο σχεδιασμός και η στρατηγική της μάχης.
Στην καλύτερη περίπτωση, οι αντίπαλοι συγκρούονταν κατά μέτωπον και νικητής αναδεικνυόταν συνήθως ο μεγαλύτερος και καλύτερα οπλισμένος στρατός.
Ο Αλέξανδρος εισήγαγε τους τακτικούς ελιγμούς για την κύκλωση του εχθρού και για τον συντονισμό πεζών και έφιππων επιθέσεων. Το 334 π.Χ. ο ελληνικός στρατός νίκησε τους Πέρσες στον Γρανικό ποταμό και βάδισε κατά της Ισσού, όπου πέτυχε νέα νίκη.
Αν και η Περσία παρέμενε ισχυρή, ο Αλέξανδρος αποφάσισε να προσθέσει νέα εδάφη στην αυτοκρατορία του πριν ολοκληρώσει την ήττα των Περσών. Ακολούθησε την ανατολική μεσογειακή ακτή, κατακτώντας το σημερινό Ισραήλ και την Αίγυπτο. Σταμάτησε την εκστρατεία του για να ιδρύσει την Αλεξάνδρεια στις εκβολές του Νείλου.
Το 331 π.Χ. ο Αλέξανδρος ξεκίνησε με στρατό 40.000 πεζών και 7.000 ιππέων και ακολούθησε τον δρόμο από τη Μεσόγειο προς την Περσία. Διέσχισε τον Τίγρη και τον Ευφράτη χωρίς ιδιαίτερη αντίσταση, ενώ ο βασιλιάς Δαρείος Γ’ των Περσών παρακολουθούσε την πορεία του και συγκέντρωνε στρατεύματα από ολόκληρο το βασίλειό του.
Στα τέλη Σεπτεμβρίου είχε δημιουργήσει έναν στρατό από 200.00 πεζούς και ιππείς, τους οποίους υποστήριζαν 200 δρεπανηφόρα άρματα και για πρώτη φορά σε μάχη 15 ελέφαντες, που λογικά θα τρόμαζαν τους Έλληνες,οι οποίοι δεν ήταν συνηθισμένοι σε αυτά τα τεράστια ζώα. Ο Δαρείος παρέταξε τον στρατό του σε μια μεγάλη ανοιχτή περιοχή περίπου εκατό χιλιόμετρα δυτικά των Αρβήλων.
Ύστερα ισοπέδωσε το έδαφος για να μπορούν τα άρματα να κινούνται εύκολα. Ο Αλέξανδρος έφτασε στα Γαυγάμηλα και παρατάχθηκε απέναντι από τις γραμμές των Περσών. Ορισμένες πηγές αναφέρουν ότι οι Έλληνες ξεκουράστηκαν μερικές ημέρες, ενώ άλλες λένε ότι περίμεναν μόνο μερικές ώρες πριν επιτεθούν.
Το πρωί της 1ης Οκτωβρίου ο Αλέξανδρος άρχισε την επίθεση. Επειδή μειονεκτούσε αριθμητικά σε αναλογία τουλάχιστον ένα προς πέντε, δεν είχε άλλη επιλογή παρά να χτυπήσει το περσικό κέντρο. Για να αποφύγει μια πιθανή κύκλωσή του, τοποθέτησε το πεζικό στο κέντρο, το ιππικό στις πτέρυγες και τις ισχυρές εφεδρείες του πίσω.
Ο Δαρείος απάντησε με επίθεση εναντίον του κέντρου των Ελλήνων. Τα άρματα και οι ελέφαντές του διέσπασαν τις προφυλακές και βρέθηκαν μπροστά στο ελληνικό πεζικό. Το περσικό ιππικό διέσχισε το ελληνικό μέτωπο αλλά, αντί να στραφεί και να επιτεθεί στις απροστάτευτες πτέρυγες του ελληνικού στρατού, συνέχισε την έφοδο του προς τα ελληνικά μετόπισθεν για να λεηλατήσει τα εφόδια και να σκοτώσει τους συνοδούς του στρατοπέδου.
Ο Αλέξανδρος αγνόησε τα μετόπισθεν του και επιτέθηκε αυτοπροσώπως στο κενό που άφησαν οι Πέρσες ιππείς, ενώ ταυτόχρονα έστρεψε τις εφεδρείες του εναντίον των ανυπεράσπιστων περσικών πτερύγων. Η τακτική του ήταν υπέρτερη, αλλά ο μεγάλος αριθμός των Περσών δυσκόλεψε τους Έλληνες. Οι Πέρσες άντεξαν μέχρι τη στιγμή που είδαν τον Αλέξανδρο να διασπά το κέντρο τους και να πλησιάζει τον Δαρείο με το επιτελείου του.
Η προσωπική φρουρά του Δαρείου το έβαλε στα πόδια και τον άφησε εκτεθειμένο. Τότε και αυτός αποφάσισε να εγκαταλείψει το πεδίο της μάχης. Όταν υποχώρησε ο Δαρείος, ο στρατός του, αν και εξακολουθούσε να υπερέχει σε αριθμό, διασπάστηκε και τράπηκε σε φυγή, ενώ το ελληνικό ιππικό τους καταδίωκε.
Ο Δαρείος διέφυγε, αλλά ένα πολύ μεγάλο μέρος των στρατιωτών του είχε σκοτωθεί.
Οι εκτιμήσεις για τις περσικές απώλειες ποικίλουν, μεταξύ 40.000 και 100.000 άνδρες. Οι ελληνικές απώλειες δεν ξεπέρασαν τους 500 στρατιώτες. Ο Αλέξανδρος και ο στρατός του κατέλαβαν σύντομα τις μεγάλες περσικές πόλεις, ενώ ο Δαρείος δολοφονήθηκε από κάποιο μέλος της αυλής του.
Ο Αλέξανδρος δεν σταμάτησε την επίθεσή του εναντίον της περσικής αυτοκρατορίας, αλλά συνέχισε προς την Κασπία θάλασσα και κατέλαβε όλες τις περιοχές μέχρι τη βόρεια Ινδία. Χρησιμοποίησε τη νίκη του σαν κομβικό σημείο για να ενώσει την ανατολή με τη δύση και διέδωσε τον ελληνικό πολιτισμό σε τεράστιες περιοχές, ενώ γέμισε τα θησαυροφυλάκιά του με αμύθητους θησαυρούς.
